Äskettäin julkaistiin Heli Virtasen johdolla kuopiolainen tutkimus, jonka mukaan runsas lihan käyttö on yhteydessä itäsuomalaisten miesten lisääntyneeseen ennenaikaiseen kuoleman riskiin. Yksittäisistä eläinproteiinin lähteistä punainen liha oli ainoa, jolla yhteys havaittiin. Tulos on aiempien tutkimusten yhteenvetojen, meta-analyysien, kanssa yhdensuuntainen.
Niin kuopiolaistutkimus kuin myös aiemmat satunnaistetut tutkimukset, sekä kohorttitutkimukset ovat antaneet osviittaa siitä, että punaisen ja prosessoidun lihan vaihtaminen kasviproteiinin lähteisiin olisi sydän- ja verisuoniterveydelle eduksi. Alla olevassa kuvassa esitetyn Harvardin kohorttitutkimuksen mukaan punainen liha on luonnollisista proteiinin lähteistä sydän- ja verisuonitautiterveydelle epäedullisin. Satunnaistettujen tutkimuksien perusteella onkin vahvaa näyttöä siitä, että punaisen lihan vaihtaminen kasviproteiinin lähteisiin vähentää veren LDL-kolesterolia, joskaan tällaista efektiä ei havaita suhteessa kalaan kun muu ruokavalio on tarkoin vakioitu mm. rasvapitoisuudeltaan.
Jos punaisen ja prosessoidun lihan runsas käyttö liittyy ennenaikaiseen kuolemaan tai vakavan sairauden riskiin niin, mihin ihmeeseen tämä perustuu, jos kerran esimerkiksi kalan ja punaisen lihan verenpaine- ja kolesterolivaikutuksissa ei ole isoa eroa? Olen spekukoinut taustalla vaikuttavia mahdollisia syytekijöitä aiemmissa tämän blogin diasarjoissa. Mahdollisia tekijöitä yhteyden taustalla ovat:
- TMAO eli tri-metyyli-N-oksidi. Lue katsaus TMAO:sta tästä.
- Neu5gc -proteiini, joka esiintyy vain maaeläimissä. Lue teoriaa tästä.
- PAH-yhdisteet, jotka syntyvät ruuan valmistuksessa, erityisesti grillauksessa. Lue lisää tästä.
- Hemi-rauta, jonka liika runsas saanti nostaa elimistön rautavarastot liian korkealla ja lisäksi aiheuttaa oksidatiivista stressiä paksusuolen pintasolukossa. Lue lisää tästä.
- N-nitrosoyhdisteet (NOC). NOC:itä muodostuu ruoansulatuskanavassa suhteessa punaisen lihan syöntimäärään. Lue lisää tästä.
- Runsas punaisen lihan syönti esimerkiksi täysjyväviljan sijaan muuttaa suoliston mikrobiottaa. Lue lisää tästä.
- Sokeristuneet proteiinit eli AGE:t (advanced glyacation end products) . Lue lisää täältä.
- Runsas tyydyttyneen rasvan ja suolan määrä prosessoidussa lihassa. Lue lisää täältä.
- Punainen ja prosessoitua liha korvaa terveellisempiä proteiinivalintoja, kuten kasviproteiinia tai kalaa. Lue lisää tästä.
Mielestäni uskottavimmin ja kiinnostavimmin näistä mahdollisista vaikutuksista on dokumentoitu viime aikaisissa tutkimuksissa TMAO:n vaikutus, vaikka uskonkin muillakin mekanismeilla olevan merkitystä. TMAO:sta on kertynyt koe-eläin, epidemiologista ja satunnaistettujen tutkimuksien näyttöä, jonka käyn nyt läpi.
TMAO:n eli tri-metyyli-N-oksidin metabolia
TMAO on maksan tuottama aine, joka syntyy esiasteestaan tri-metyyli-amiinista, TMA:sta. TMA puolestaan syntyy suolistobakteerien, etupäässä suoliston bakteerien toiminnan tuotteena. TMA syntyy suolistossa puolestaan pääasiallisesti kolmesta eri ruokien sisältämästä aineesta; karnitiinista, koliinista ja fosfatidyylikoliinista. Näitä aineita on erityisesti kalassa, punaisessa lihassa, kananmunissa ja soijassa.
Veren kohonnut TMAO-pitoisuus on 19 etenevää väestötutkimusta kattavan meta-analyysin mukaan yhteydessä 1.62-kertaiseen riskiin sairastua sydän- ja verisuonitautiin tai kuolla ennenaikaisesti. Tämä on yhtä iso lisäys kuin riskin lisäys heillä, joilla on lisääntynyttä lievää tulehdusta kehossa; lievää tulehdusta kuvaava CRP-arvo yli 3 mg/l systemoidun katsauksen mukaan yhteydessä 58 % suurempaan sepelvaltimotaudin vaaraan.
TMAO:n vaikutus sydänsairauksiin näyttäisi välittyvän kolmella eri mekanismilla; a) verihiutaleiden aktivoitumisella ja hyytymävaaran lisääntymisellä, b) kolesterolin kuljetuksen pois verisuonista laiskistumisella sekä c) vaahtosolujen määrän lisääntymisellä, jotka pakkautuessaan valtimoon muodostavat kolesterolin kanssa plakkia, tukkeumaa.
Tutkimus: Runsas punaisen lihan käyttö 4 viikon ajana lisää TMAO-pitoisuuden 3-kertaiseksi vs. kana tai kasviproteiini
Tänä vuonna helmikuussa ilmestyi European Heart Journal -tiedelehdessä merkittävä satunnaistettu tutkimus. Siinä 113 tutkittavaa satunnaistettiin syömään neljän viikon ajan joko erittäin runsaasti punaista lihaa (nautaa tai porsasta), valkoista lihaa (kanaa/kalkkunaa) tai kasviproteiinia (pavut, soija, pähkinät ja vilja) sisältävää ruokavaliota kutakin. Jaksojen välissä oli ns. poispesujakso. Kananmunia ja maitotuotteita syötiin yhtä paljon, eli melko vähäisesti, kaikkien näiden kolmen jakson aikana, mutta kalan syönti oli pannassa kaikkien jaksojen aikana.
Tutkimuksessa saatiin yllättävät tulokset. Punaista lihaa syödessä niin, että 12 % päivittäisistä kaloreista tuli punaisesta lihasta, plasman TMAO-pitoisuus nousi 3-kertaiseksi verrattuna samaan määrään kanaa tai kasviproteiinia. Joillakin yksilöillä ei havaittu muutosta juuri lainkaan, mutta joillakin TMAO-pitoisuus nousi jopa kymmenkertaiseksi. Kanan tai kalkkunan liha ei siis lisännyt TMAO-pitoisuutta lähtötilanteeseen nähden, kuten ei kasviproteiinin lähteetkään. Itse asiassa kasviproteiinin runsas käyttö näytti vähentävän TMAO-pitoisuutta veressä heillä joilla TMAO-pitoisuus oli korkealla lähtötilanteessa.
”On average, plasma TMAO levels increased approximately three-fold (P< 0.0001) during the red meat diet, compared with the white meat or non-meat diets, with some subjects showing over a 10-fold increase (Figure 2A).”
Tutkimuksessa testattiin samalla vaikuttaako tyydyttyneen rasvan saannin lisääminen TMAO-tuotantoon. Mitään vaikutusta ei havaittu.
Tässä tutkimuksessa havaittiin ensi kertaa, että munuaisilla on merkittävä rooli TMAO-homeostaasin säätelyssä. Punaista lihaa runsaasti syömällä munuaisten kyky erittää, päästä eroon, TMAO:sta huononee suhteutettuna saantiin. Toisin sanoen, vaikka munuaiset yrittävät lisätä TMAO:n eritystä se ei lisäänny riittävästi suhteessa veripitoisuuden nousuun. Voi vain kysyä, millainen tilanne on silloin kun henkilöllä on munuaisten vajaatoiminta eli heikentynyt kyky erittää erilaisia elimistölle haitallisia aineita pois kehosta.
Ihmeellistä kyllä, karnitiinin ja sen ei-TMAO-pohjaisten aineenvaihduntatuotteiden suhteellinen erittyminen lisääntyi saannin lisääntyessä –toisin kuin TMAO:n. Toisin sanoen karnitiinin (punainen liha) syöminen tehostaa merkittävästi itsensä poistumista elimistöstä, mutta punainen liha pienentää TMAO:n suhteellista poistumista elimistöstä.
Mielenkiintoinen sivulöydös oli edelleen se, että veren kreatiniinipitoisuus nousi merkittävästi ainoastaan punaista lihaa syödessä. Tämä viittaa munuaisten rasittumiseen erityisesti punaista lihaa syödessä.
”We also noted that following the red meat diet, subjects showed a modest but significant (P = 0.006; Supplementary material online, Table S3) increase in serum creatinine (still within the normal range), while urine creatinine concentrations were increased (within normal range).”
Itse asiassa, nykyään Kuopiossa tutkijana toimiva Vanessa de Mello-Laaksonen tutkijakollegoineen, havaitsikin brasialaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa punaisen lihan vaihtamisen kanaan vähentävän diabeettisesta munuaistaudista kärsivien henkilöiden albumiinin eritystä virtsaan; mikroalbuminuria väheni siis pelkällä lihan laadun muuttamisella. Toisessa saman tutkijaryhmän tutkimuksessa punaisen lihan vaihtaminen kanaan vähensi mikroalbuminuriaa yhtä paljon kuin ACE-estäjä enalapriili (verenpainelääke). Edelleen eräässä koe-eläimilllä tehdyssä tutkimuksessa puolestaan havaittiin, että enalapriili, joka on siis munuaisia säästävä verenpainelääke, vähensi veren TMAO-pitoisuutta –mahdollisesti juuri lisäämällä munuaisten kautta tapahtuvaa TMAO:n eritystä, sillä suolistobakteeristossa ei havaittu muutoksia.
Muu keskeinen näyttö punaisesta lihasta ja TMAO:sta
Koe-eläimillä punaisen lihan syöttäminen kanan lihan sijaan lisää virtsan TMAO-pitoisuutta 4-kertaiseksi. Myös toisessa koe-eläimillä tehdyssä tutkimuksessa punaisen lihan syönti nosti virtsan TMAO-arvoja enemmän kuin kanan liha. Virtsassa tapahtuvat muutokset eivät välttämättä kuitenkaan kerro todellista tilannetta veren TMAO-pitoisuudesta.
Vuonna 1999 julkaistiin tutkimus (n=6), jossa analysoitiin TMAO:n ja TMA:n pitoisuuksia virtsassa eri ruoka-aineilla kerta-annoksen jälkeen. Vain kala nosti TMAO:n pitoisuutta virtassa merkittävästi. Veripitoisuuksia ei tässäkään määritetty. Veripitoisuuksien määrittäminen on keskeistä, sillä uusi Wang et al. (2019) viittaa siihen, että eri proteiinilaadut vaikuttavat paitsi karnitiinin saantiin ja mikrobiottaan niin myös munuaisten kykyyn erittää TMAO:ta pois elimistöstä.
Ihmisillä tehtyjä pidempikestoisia tutkimuksia kalan ja punaisen lihan mahdollisista erilaisista vaikutuksista TMAO-pitoisuuteen veressä ei ole, mutta yhden ainoan aterian syöttökokeessa kalan syöminen nosti veren TMAO-pitoisuutta selvästi enemmän kuin punainen liha.
Eräässä tutkimuksessa syötettiin kerta-annos karnitiini-ravintolisää vegaaneille, vegetaristeille ja punaista lihaa syöville sekaruokavaliota käyttäville. Tutkimuksessa huomattiin, että karnitiinin syöminen nosti elimistön TMAO-tasoja enemmän lihan syöjillä kuin vegetaristeilla ja vegaaneilla. Tämä viittaa siihen, että vegaanien ja vegetaristien suoliston bakteerit ovat muotoutuneet sellaiseksi, että ne eivät tuota yhtä paljon TMAO:n esiastetta TMA:ta karnitiinista.
Virtsan TMAO-pitoisuudesta ei pysty luotettavasti arvioimaan veren TMAO-pitoisuutta. Lisäksi vain pidempiaikainen, eli viikkojen, tietyn proteiinin lähteen käyttö voi vasta vaikuttaa merkittävästi suoliston bakteereihin.
Kriitiikkiä TMAO:ta kohtaan
Keskeinen puute tämän hetken tutkimuksissa on se, että sydänystävälliseksi tunnettua kalaa ei ole verrattu suoraan punaiseen lihaan yhdessäkään satunnaistetussa vähintään viikkoja kestävässä tutkimuksissa. Uskon, että tällainen on kyllä tekeillä.
Kalassa on vain 2-10 % karnitiinia punaisen karnitiinimäärästä, mutta kalassa ja merenelävissä on luonnostaan merkittäviä määriä itseään TMAO:ta. Kalan itsensä sisältämä TMAO selittänee yhden aterian kokeessa havaitun merkittävän TMAO:n nousun kalaa syödessä.
Muutama muukin seikka heittää pienoisen varjon TMAO:n merkitykselle. Lihavuusleikkauksen tiedetään olevan erittäin tehokas lihavien ennenaikaisen kuolleisuuden ja sydänsairauksien vähentämisessä. Lihavuusleikatuilla kuitenkin veren TMAO-pitoisuus lisääntyy leikkauksen jälkeen, mahdollisesti suolistomikrobistomuutosten vuoksi.
Edelleen on satunnaistetussa tutkimuksessa on havaittu, että terveyttä edistävä kuitufraktio nimeltä resistentti tärkkelys lisää TMAO:n pitoisuutta veressä, jos hiilihydraattien määrää on samanaikaisesti vähennetty. Myöskään kohtuullisesti (ei silti kovin runsaasti) punaista lihaa sisältävä paleoliittinen ruokavalio, ei lisännyt naishenkilöiden veren TMAO-pitoisuutta neljässä viikossa verrattuna suosituksen mukaiseen ruokavalioon. Tässä tutkimuksessa käytetty punaisen lihan määrä oli arvioltani noin 20-40 % Wang et al. -tutkimuksesta.
Lopuksi
Viime vuosina kertynyt tutkimusnäyttö viittaa siihen, että TMAO-pitoisuuden nousu veressä saattaa olla keskeinen mekanismi runsaan punaisen lihan käytön haitallisille sydän- ja verisuonisairauksille. Punaisen lihan runsas käyttö kohottaa TMAO-pitoisuutta veressä lisäämällä esiastemolekyylien kuten karnitiinin saantia, lisäämällä TMA:n muodostusta suolistossa bakteerien välityksellä ja vähentämällä TMAO:n suhteellista erittymistä pois elimistöstä munuaisten kautta. Aiheesta on melkoisen vahva epidemiologinen ja koe-eläinnäyttö, mutta satunnaistettuja riittävän pitkiä ihmisillä tehtyjä proteiinilaatua suoraan vertailevia tutkimuksia on toistaiseksi vain yksi.
Toistaiseksi ei ole tietoa siitä, mikä on TMAO-välitteisten sydäninfarktivaaraa lisäävien mekanismien suhteellinen tärkeys. Onko veren kokkaroituminen tärkeämpi mekanismi kuin kolesterolin kuljetus verisuonista takaisin maksaan, vai onko vaahtosolujen lisääntynyt pakkautuminen verisuonen seinämään sittenkin tärkein?
Yksi keskeinen selvitettävä, ja osin ristiriitainen asia, on kalan vaikutukset TMAO-pitoisuuteen. Yhtään satunnaistettua viikkojen kestävää tutkimusta runsaasta kalan käytöstä veren TMAO-pitoisuuksiin ei ole. Kalassa ei ole merkittäviä määriä karnitiinia, mutta se sisältää ”valmista” TMAO:ta verrattain paljon.
Vaikuttaa uskottavalta, että TMAO lisää sydäninfarktin riskiä kirjoituksen ensimmäisessä kuvassa esitetyllä tavalla. Samalla on kuitenkin todennäköistä, että TMAO:n on ”vain” yksi peluri muiden riskitekijöiden joukossa, eikä suinkaan suhteelliselta arvoltaan ainakaan suurempi kuin verenpaine tai LDL-kolesteroli/apolipoproteiini-B tai lievä tulehdus.
Mielenkiintoista on lisäksi se, että osalla ihmisistä TMAO-pitoisuus veressä ei nouse juuri lainkaan edes erittäin suurilla punaisen lihan annoksilla, ja toisilla taas nousee ”hurjasti”; tähän mahdollisesti syynä on kunkin henkilön erilainen suolistobakteeristo ja/tai munuaisfunktio. Oheinen kuvaleike Wang et al. tutkimuksesta kertoo, kuinka paljon ylin (punaiset viivat) ja alin kymmenys (siniset viivat) henkilöistä erosivat toisistaan TMAO:n veripitoisuudessa syöttötutkimuksen aikana.
Jään jälleen kerran odottamaan lisää riittävän pitkiä satunnaistettuja tutkimuksia aiheesta.
PS. Kirjoitan vielä myöhemmin TMAO:sta jatko-osan, jossa käyn läpi TMAO:n vaikutuksia tyypin 2 diabetekseen, munuaisiin ja syöpään.
Aiempia kirjoituksiani teemasta:
Eri proteiinin lähteiden vaikutus terveyteen
Tyydyttynyttä rasvaa sisältävät ruuat ja kuolleisuus
Keskeiset lähteet
Heianza Y, et al. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. J Am HeartAssoc. 2017;6:e004947.
Davies A. & Lüscher TF. The red and the white, and the difference it makes. Eur Heart J 2019;40: 595–597. Editorial
Wang Z, et al. Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. Eur Heart J. 2019;40:583-594