Käsittelen blogissani ravinnon ja Alzheimerin taudin yhteyksiä tulevaisuudessa aiempaa enemmän. Alzheimerin taudin ja ravinnon yhteyksiä tutkitaan usein erikseen heillä, joilla on suurentunut geneeettinen riski, ja toisaalta heillä, joilla on geneettisesti erityisen vähäinen riski. Siksi on hyvä ymmärtää ainakin kaikkein tärkeimmän geenin merkitys Alzheimerin taudin riskiin ennen kuin pureudutaan varsinaisesti ravintotutkimuksiin. Ylivoimaisesti tärkein/yleisin Alzheimerin taudin riskiin vaikuttava geeni on apolipoproteiini E (apoE). Jokaisella henkilöllä on kaksi ApoE-geeniä, joista kumpikin voi saada arvon 2,3 tai 4. Näin ollen ApoE:stä esiintyy ihmisillä kuutta erilaista varianttia (taulukko alla). Näiden geenien nimet ja varianttien esiintyvyys suomalaisessa väestössä ja niiden aiheuttama riski on kirjattu alla olevaan taulukkoon. Yleisin variantti on apoE3/3, ja siksi muita geenityyppejä verrataan tähän, eli 3/3 on referenssiarvo.

Taulukko 1. Apolipoproteiini E -geenityyppien (varianttien) vaikutus Alzheimerin taudin riskiin NAISILLA laajan systemoidun katsauksen ja meta-analyysin (yhdistelmätutkimuksen) mukaan (Neu ym. 2017).

*) Odds ratio. Geeneihin liittyvä riski vaihtelee jossain määrin ihmisroduittain, joskin ApoE4 -geeni liittyy kaikilla roduilla selvästi suurentuneeseen riskiin. Tummaihoisilla apoE4-geenin riskiä lisäävä, ja apoE2-geenien riskiä vähentävä vaikutus, on kuitenkin pienempi kuin valkoihoisilla. Belloy ME, et al. JAMA Neurol. 2023;80(12):1284–1294. **) Leskinen ym. Lifestyle Genomics (2022) 15 (2): 45–54

Taulukko 2. Apolipoproteiini E -geenityyppien (varianttien) vaikutus Alzheimerin taudin riskiin MIEHILLÄ laajan systemoidun katsauksen ja meta-analyysin (yhdistelmätutkimuksen) mukaan (Neu ym.2017)

) Odds ratio. Geeneihin liittyvä riski vaihtelee jossain määrin ihmisroduittain, joskin ApoE4 -geeni liittyy kaikilla roduilla selvästi suurentuneeseen riskiin. Tummaihoisilla apoE4-geenin riskiä lisäävä, ja apoE2-geenien riskiä vähentävä vaikutus, on kuitenkin pienempi kuin valkoihoisilla. Belloy ME, et al. JAMA Neurol. 2023;80(12):1284–1294. **) Leskinen ym. Lifestyle Genomics (2022) 15 (2): 45–54

Kuten edellä oleva taulukko osoittaa apoE4-geenin vaikutus Alzheimerin taudin riskiin on suuri. Suomessa on noin 2 000 000 henkilöä, joilla on kyseinen apoE4-geeni, joko muotoa 2/4, 3/4 tai 4/4. Niitä, joilla on apoE4/4, lienee noin 200 000. (Leskinen ym. 2021) ApoE4-geeni lisää myös sepelvaltimotaudin riskiä 3/4 ja 4/4 genotyypeillä, mutta ei 2/4 genotyypillä. ApoE4:ään yhdistyvä sepelvaltimotaudin riski on kuitenkin paljon pienempi kuin Alzheimerin taudin riski. Vuonna 2004 julkaistun systemoidun kirjallisuuskatsauksen mukaan 3/4 genotyyppiin liittyy 1,41-kertainen ja 4/4 genotyyppiin 1,36 -kertainen riski verrattuna genotyyppiin 3/3 (Song ym. 2004). ApoE4-geenin omaavilla näyttäisi olevan korkeampi veren LDL-kolesterolipitoisuus ja apolipoproteiini B -pitoisuus (Khan ym. 2013), mikä lienee keskeinen selitys suurentuneelle sepelvaltimotautiriskille.

ApoE -geenivarianttian merkitystä eri ikäkausina Alzheimerin tautiin on arvioitu vuonna 2018 julkaistussa tanskalaisessa tutkimuksessa (Rasmussen ym. 2018, kuva alla). Sen mukaan esimerkiksi 70-vuoden iässä terveillä apoE-4/4 geenin omaavilla henkilöillä on kymmenen seuraavan vuoden aikana noin 15 %:n riski sairastua Alzheimerin tautiin, mutta myös 2/2 tai 2/3 -geenin omaavilla on riski sairastua Alzheimerin tautiin –heidän riski tosin on vain 2-3 %:n tienoilla (kuva alla). Asian voi kääntää myös niin, että 70-vuotiailla apoE4/4 -geenin  kantajilla on yli 80 %:n mahdollisuus olla Alzheimerin taudista vapaa seuraavat 10 vuotta; tämä arvio tuntuu verrattain lohdulliselta apoE4-geenin kantajien osalta.

Lähde: Rasmussen KL, et al. CMAJ. 2018;190(35):E1033-E1041

ApoE4-geenistä näyttäisi olevan myös hyötyä. ApoE4-geeni yhdistyi brittiläisessä suuressa UK Biobank (2020) -tutkimuksissa pienempään lihavuuden, keuhkoahtaumataudin ja maksasairauksien riskiin. Alzheimerin taudilta jossain määrin suojaavaan apoE2/2 -geeniin näyttää toisaalta liittyvän lisääntynyt riski esimerkiksi jalkojen laskimotukoksiin, vatsahaavaan ja aneurysmoihin (repeämälle alttiit verisuonten pullistumat). (Lumsden ym. 2020)

Sekä apoE2 että apoE4 -geeniin näyttää siis liittyvät omat riskinsä ja hyötynsä –totean tosin, että kaikki edellä mainitut UK Biobank -tutkimuksen tulokset eivät ole tulleet esiin kaikissa muissa tutkimuksissa. Kaikki ApoE 4 -geenin kantajat eivät sairastu Alzheimerin tautiin, ja toisaalta Alzheimerin tautia sairastavissa on runsaasti myös genotyypin 2/2, 2/3 ja 3/3 omaavia. Kyse apoE4 -geenin osalta on siis lisääntyneestä riskistä, mutta ei sairauden ehdottomasta aiheuttajasta. Esimerkiksi satavuotiaiksi eläneistä virkeämuistisista suomalaisnaisista (yhteensä 79 hlöä) 16,5 %:lla (13 hlöä) oli 3/4 tai 4/4 genotyyppi (Sobel ym.1995).

Mekanismit, joilla apoE4-geeni mahdollisesti liittyy Alzheimerin tautiin on tiivistetty tämän blogikirjoituksen ylimpänä olevaan kuvituskuvaan, ja mekanismeista voi lukea esimerkiksi kirjallisuuskatsauksista (Tanila ym. 2018 suomeksi, Troutwine ym. 2022). Erinomainen ja ajantasainen suomalainen katsaus apoE-geenin erinäisistä vaikutuksista terveyteen on kaikkien luettavissa täällä: Strandberg T. ApoE liittyy moniin sairauksiin (2023).

VIITTEET

Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, Cuccaro M, Farrer LA, Napolioni V, Greicius MD. APOE Genotype and Alzheimer Disease Risk Across Age, Sex, and Population Ancestry. JAMA Neurol. 2023 Dec 1;80(12):1284-1294. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.3599. PMID: 37930705;

Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997 Oct 22-29;278(16):1349-56. PMID: 9343467.

Leskinen H, Tringham M, Karjalainen H, Iso-Touru T, Hietaranta-Luoma H, -L, Marnila P, Pihlava J, -M, Hurme T, Puolijoki H, Åkerman K, Mäkinen S, Sandell M, Vähäkangas K, Tahvonen R, Rokka S, Hopia A: APOE Genotypes, Lipid Profiles, and Associated Clinical Markers in a Finnish Population with Cardiovascular Disease Risk Factors. Lifestyle Genomics 2021. doi: 10.1159/000520864

Rasmussen KL, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG, Frikke-Schmidt R. Absolute 10-year risk of dementia by age, sex and APOE genotype: a population-based cohort study. CMAJ. 2018 Sep 4;190(35):E1033-E1041. doi: 10.1503/cmaj.180066. PMID: 30181149; PMCID: PMC6148649.

Khan TA, Shah T, Prieto D, Zhang W, Price J, Fowkes GR, Cooper J, Talmud PJ, Humphries SE, Sundstrom J, Hubacek JA, Ebrahim S, Lawlor DA, Ben-Shlomo Y, Abdollahi MR, Slooter AJ, Szolnoki Z, Sandhu M, Wareham N, Frikke-Schmidt R, Tybjærg-Hansen A, Fillenbaum G, Heijmans BT, Katsuya T, Gromadzka G, Singleton A, Ferrucci L, Hardy J, Worrall B, Rich SS, Matarin M, Whittaker J, Gaunt TR, Whincup P, Morris R, Deanfield J, Donald A, Davey Smith G, Kivimaki M, Kumari M, Smeeth L, Khaw KT, Nalls M, Meschia J, Sun K, Hui R, Day I, Hingorani AD, Casas JP. Apolipoprotein E genotype, cardiovascular biomarkers and risk of stroke: systematic review and meta-analysis of 14,015 stroke cases and pooled analysis of primary biomarker data from up to 60,883 individuals. Int J Epidemiol. 2013 Apr;42(2):475-92. doi: 10.1093/ije/dyt034. PMID: 23569189; PMCID: PMC3619955.

Lumsden AL, Mulugeta A, Zhou A, Hyppönen E. Apolipoprotein E (APOE) genotype-associated disease risks: a phenome-wide, registry-based, case-control study utilising the UK Biobank. EBioMedicine. 2020 Sep;59:102954. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102954. Epub 2020 Aug 17. PMID: 32818802

Neu SC, Pa J, Kukull W, Beekly D, Kuzma A, Gangadharan P, Wang LS, Romero K, Arneric SP, Redolfi A, Orlandi D, Frisoni GB, Au R, Devine S, Auerbach S, Espinosa A, Boada M, Ruiz A, Johnson SC, Koscik R, Wang JJ, Hsu WC, Chen YL, Toga AW. Apolipoprotein E Genotype and Sex Risk Factors for Alzheimer Disease: A Meta-analysis. JAMA Neurol. 2017 Oct 1;74(10):1178-1189. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.2188. PMID: 28846757; PMCID: PMC5759346.

Sobel E, Louhija J, Sulkava R, Davanipour Z, Kontula K, Miettinen H, Tikkanen M, Kainulainen K, Tilvis R. Lack of association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset Alzheimer’s disease among Finnish centenarians. Neurology. 1995 May;45(5):903-7. doi: 10.1212/wnl.45.5.903. PMID: 7746404.

Song Y, Stampfer MJ, Liu S. Meta-analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease. Ann Intern Med. 2004 Jul 20;141(2):137-47. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013. PMID: 15262670.

Strandberg, T. ApoE liittyy moniin sairauksiin. Suomen Lääkärilehti 2023;78:e36047 Tanila H, Hiltunen M. & Myllykangas L. Alzheimerin taudin patofysiologia – mitä uutta? Duodecim, 2018; 134(24):2511-2518.