Erityisesti kasvien siemenissä ja pähkinöissä esiintyvä linolihappo on ollut surkeassa huudossa karppaus- ja paleopiireissä. Linolihappo kuuluu arakidonihapon ohella monityydyttymättömiin omega-6 rasvahappoihin. Linolihappo on monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) luokassa eniten luonnossa esiintyvä rasvahappo.

Kirjailija, vähähiilihydraattisen ja/tai kivikauden ruokavalion kannattaja Joonas Konstig väitti Hesarin kolumnissa Kasvirasvoilla tehdään suurta ihmiskoetta vuosi sitten, että kasvirasvoilla tehdään ennenkuulumatonta vaarallista ihmiskoetta. Konstigin logiikassa nimenomaan omega-6 rasvahapot eli käytännössä linolihappo on se paholainen.

” Suurin osa kasvirasvasta on siemenöljyä, ja siemenet sisältävät huomattavan paljon omega-6-rasvahappoja. Sen liikasaanti voi olla tulehdustauti- ja syöpäriski.” 

Linolihapon mainetta karppaus- ja paleopiireissä voisi verratta aspartaamin maineeseen ”puhtaan ruuan” piireissä.  ”Se sytyttää tulehdusreaktion”, ”Ruokavaliomme on myrkytetty linolihapolla” , ”Väitteet linolihapon välttämättömyydestä ovat vääriä” jne.

Sitten asiaan, miten on linolihapon terveellisyyden laita? Onko Konstig & co oikeassa?

Arakidonihaposta linolihapon ”jälkeläisestä”

Linolihappo lasketaan ihmiselle välttämättömäksi rasvahapoksi, koska elimistömme ei kykene sitä tuottamaan ja koska linolihapon aineenvaihduntatuote arakidonihappo on kriittinen eimistölle. Arakidonihappo on solukalvorakenteen keskeinen molekyyli esim. aivoissa, sitä tarvitaan tulehdusreaktion aikaansaamiseksi kehossa (tulehdus on myös tarpeellista). Toisaalta arakidonihapolla on myös tulehdusta vähentävää vaikutusta (1).

Arakidonihapon lähteitä ovat erityisesti maaeläinten ja siipikarjan liha sekä kananmuna. Linolihaposta muuttuu korkeintaan 0,6 % elimistössä arakidonihapoksi (2).

Arakidonihapon saanti ruokavaliosta on hyvin vähäistä, usein alle 0,2 g/pv. Sen saanti ruuasta on yleensä hyvin vähäistä suhteessa linolihappoon, eli vähemmän kuin 3 % linolihapon saannista. (3)

Väitetty minimitarve 1 E% (2-3 g/pv)

Alimmat asiantuntija-arviot esittävät linolihapon tarpeeksi 1,0 E%:a. Rasva- ja inflammaatiotutkija Philip Calder on esittänyt, että 1,0 E% riittäisi tyydyttämään omega-6 rasvahappojen tarpeen (4). Tämä tarkoittaisi noin 2 grammaa linolihappoa/pv. Tällä voidaan estää vakavammat puutostaudit koe-eläimessä ja imeväisikäisillä ihmisillä (kts. alempana tekstissä).

Tätäkin pidemmälle on mennyt koe-eläintutkimuksiin keskittynyt biokemisti-tutkija Bill Lagakos. Hän erittelee fiksusti blogissaan koe-eläimillä tehtyjä tutkimuksia, joiden mukaan arakidonihappo ja DHA olisivat ainoat välttämättömät rasvahapot. Lopulta hän väittää, että vain DHA välttämätön.

Lagakos on perustutkija, joka nostaa mielellään esiin erityisesti myönteisiä karppaustutkimuksia. Hän jättää kirjoituksessaan mainitsematta, että ennen kuin perustutkimuksen tuloksia voidaan yleistää ihmiseen, on näyttö myös saatava ihmisellä, ei vain rotilla tai koeputkessa.

Ihmisellä ei ole tehty sen kaltaisia tutkimuksia, joissa arakidonihappoa tai DHA:ta olisi syötetty ainoana rasvahappona ja seurattu relevantteja muutoksia ihossa, kasvussa tai neurologisessa toiminnassa. Ja kuten useimmat arvaavat, tällaisia tutkimuksia ei koskaan tulekaan, jo yksin tuollaisten dieettien epäkäytännöllisyyden vuoksi. Siksi tämä asia jää taas pyörimään omaa rataansa netin foorumeille.

Tutkijat nostavat usein esiin oman intressipiirinsä julkaisuja, ja saattavat torjua tai vähätellä vastakkaissuuntaisia tai toisella metodilla tehtyjä tutkimuksia. Tässä suhteessa Lagakos ei ole poikkeus. Perustutkimus on usein kehityksen alku ja juuri, mutta yksin sen perusteella emme voi tehdä johtopäätöksiä terveysvaikutuksista ihmisessä.

Lagakoksen kaltaisia väitteitä esittää hyvin harvat, jos kukaan ravitsemus- tai rasvatutkija.

Vähimmäissaanti suosituksessa ~2,5 E% (~6 g/pv)

Pohjoismaisessa ravitsemussuosituksesa linolihapolle määritellään minimisaannin raja. Se on noin 2,5 E%, riippuen siitä paljonko lasketaan alfa-linoleenihapolle tilaa.

”Linoleic (n-6) and alpha linolenic (n-3) acids are essential fatty acids and should contribute at least 3 E%, including at least 0.5 E% as alpha linolenic acid.” (5, Pohjoimainen ravitsemussuositus 2012)

Aivan suorasanaisesti suositusta ei ole siis ilmoitettu.

Pohjoismainen suositus saanniksi ~4-8,9 E% (~9-20 g/pv)

Linolihappo on ns. ”pehmeä” rasvahappo eli sitä pidetään sydän- ja verisuoniterveyttä edistävänä erilaisissa ravitsemussuosituksista. Siten sitä suositellaan yleisesti saatavaksi enemmän kuin mikä on minimitarve  puutostautien ehkäisemiseksi.

Linolihapon saantisuositus sisältyy seuraavaan monityydyttymättömiä rasvahappoja koskevaan suositukseen:

”Intake of cis-polyunsaturated fatty acids should be 5–10 E%, of which n-3 fatty acids should provide at least 1 E%.” (1, Pohjoimainen ravitsemussuositus 2012)

Tästä voidaan epäsuorasti arvioida, että suosituksen laatijat pitävät sopivana määränä 4-8,9 E%:a, koska omega-3 rasvahapoille laskettava ainakin 1 E%, ja arakidonihappoa eri maiden ruokavaliot sisältävät  <0,1 E%.

Nykyinen saanti Suomessa 4,5 E% (~11 g/pv)

Vuonna 2012 julkaistun Finravintotutkimuksen mukaan suomalaisten linolihapon saanti on paikkakunnasta riippuen 4,1-5,1 E% (6). Suurin saanti on pääkaupunkiseudulla ja vähäisin Pohjois-Karjalassa, Pohjois-Pohjanmaalla ja kainuussa. Koko väestön keskiarvo on noin 4,5 E%. Nämä ovat väestöjen keskiarvoja, yksilöiden välillä on luonnollisesti huomattavaa vaihtelua.

Eri maiden välillä on eroja linolihapon saannissa, mutta juuri missään se ei ylitä 10 E% (7).

Linolihapon lähteet

Linolihappoa on erityisen runsaasti siemenissä ja pähkinöissä. Siten siemen- ja pähkinäöljyissä sekä näistä tehdyissä jalosteissa kuten margariineissa on runsaasti linolihappoa. Siemenöljyistä auringonkukkaöljy, soijaöljy ja maissiöljy ovat erityisen linolihapporikkaita.

Auringonkukkaöljyssä linolihappoa lähes kolme kertaa enemmän kuin rypsiöljyssä. Rypsiöljyssä on puolestaan yli kaksi kertaa enemmän linolihappoa kuin oliiviöljyssä. Alla olevassa kuvassa on eritelty eri kasviöljyjen rasvahappopitoisuus Fineli-tietokannan mukaan.

Eläinkunnan tuotteiden joukossa sian- ja kananliha ovat kirkkaasti parempia kuin maitotuotteet tai muut lihat. Niissä on linolihappoa 1,5-2,1 grammaa/100 g eli silti vain noin 5 % saksanpähkinän linolihappopitoisuudesta. Alla oleva kuva kertoo eri ruokien ilmoitetun linolihappopitoisuuden Fineli-tietokannassa.

Alla oleva kuva puolestaan kertoo, kuinka paljon mitäkin elintarviketta pitäisi syödä, jotta minimisaantisuositus 6 grammaa (2,5 E%) päivässä täyttyisi. Saksanpähkinöitä ei tarvitse syödä kuin 16 grammaa, rypsiöljyä 27 grammaa ja sianlihaa 411 grammaa. Jos mittatikuksi laitettaisiin n. 5 E% eli nykyinen saanti niin luonnolisesti tarvittavat määrät olisivat kaksinkertaiset.

Ennen muinoin, ennen margariinin, siemenien, pähkinöiden ja öljyjen aikaa, sian liha, laardi ja kana lienevät turvanneet linolihapon vähimmäistarpeen Suomessa. Epäilemättä saanti on jäänyt lähelle 1 E%:a.

Naudanlihassa on muuten vain <20 % sianlihan linolihappomäärästä.

Mitä seuraa linolihapon puutteesta?

Linolihapon puutetta ja siitä aiheutuvia oireita on tutkittu verraten vähän. Tiedetään, että rotilta surkastuu häntä, kasvu hidastuu, aiheutuu hedelmättömyys ja iho suomuttuu, kun niitä ruokitaan ruualla josta puuttuu linolihappo ja rasvaa yleensä. Linolihapon lisääminen parantaa iho-ongelmat ja hedelmättömyyden rotilla.  Kasvu lisää linolihapon tarvetta. (8).

Linolihappo on tärkeä kasvulle ja ihon terveydelle ihmisellä. Linolihappo on äidinmaidon kolmanneksi yleisin rasvahappo öljyhapon ja palmitiinihapon jälkeen (9). Satunnaistetun tutkimuksen mukaan imeväisikäisten lasten iho paksuuntui, kuivui ja kasvu häiriintyi kun heille syötettiin hyvin vähän linolihappoa sisältävää korviketta (10). Linolihapon asteettainen lisääminen korjasi tilanteen silloin, kun sitä oli vähintään 1 E% lasten ravinnossa.

Aikuisilla atooppisesta ihottumasta kärsivillä linolihapon lisääminen (3 g/pv) auringonkukkaöljynä on korjannut ihottumaa satunnaistetuissa kokeessa (11).

Linolihapon puutteen selvät oireet alkavat siis ilmaantua vasta, kun sen saanti jää alle 1 E%. Tämä selittänee sen miksi Suomessa pärjättiin menneinä vuosisatoina ilman margariineja ja öljyjä, saanti lienee ollut 1 E%:n tietämillä.

Edut ja mahdolliset haittat linolihaposta (>4,5 E%)?

Veren lipidit ja hyytymistekijät

Linolihapolla on myös myönteinen vaikutus veren hyytymiseen ja erityisesti LDL-kolesterolipitoisuuteen. Myös ”hyvä” HDL-kolesteroli nousee, kun se korvaa ruokavaliossa hiilihydraattia.

Linolihapon lisääminen yksistäänkin ilman, että tyydyttyneen rasvan tai hiilihydraatin määrää vähennetään (overfeeding) laskee veren LDL-kolesterolipitoisuutta 14 % ja lisää myös HDL-pitoisuutta 8 % (12). Linolihappopitoisten öljynen vaikutus (soijaöljy ja rypsiöljy kuvassa) kokonaiskolesteroli/HDL -suhteeseen onkin hyvin myönteinen, kuten myös apoB:hen ja non-HDL-kolesteroliin (13).

Auringokukkaöljyn ollessa tärkein rasvan lähde ruokavaliossa, verihiutaleiden kokkaroituminen väheni 35 % lähtötilanteeseen nähden kahdeksan viikon satunnaisetussa tutkimuksessa (14).

Sydän- ja verisuonitaudit väestötutkimuksien mukaan

Linolihapon vaikutuksia sydänterveyteen on tutkittu runsaasti sekä etenevien väestö- että satunnaistettujen sairastuvuustutkimusten valossa. Paljon mielipiteitä kirvoittaneessa Chowdhury’n meta-analyysissä (15), linolihappon runsas saanti oli neutraalia sepelvaltimoterveydelle, mitattiinpa sitä sitten veren linolihappopitoisuutena tai ruokapäiväkirjojen perusteella väestötutkimuksista. Lisäksi satunnaistettujen tutkimusten perusteella linolihappo oli neutraali. Ei siis hyöytyä, ei haittaa. Olen pohtinut tämän analyysin useita puutteita ja vahvuuksia täällä.

Kaikessa mediahiljaisuudessa on ilmestynyt Chowdhury’n jälkeen Farvidin ym. etenenvien väestötutkimusten meta-analyysi, jonka mukaan linolihapon runsas saanti ravinnosta suojaa sepelvaltiomotaudilta (16). Tulos havaittiin sekä ns. itsenäisenä tekijänä riippumatta muista tekijöistä, että myös ns. vaihtokauppa-analyysissä tyydyttyneeseen rasvaan kuin myös hiilihydraattiin. Farvidin ja Chowhury’n analyysien keskeisin ero valittuissa tutkimuksissa, analyysit olivat ”syöneet sisäänsä” eri tutkimuksia. Olen havainnollistanut tätä tutkimusten eroa kirjoituksessani tutkimuskoosteista ja  tässä taulukossa.

Sydän- ja verisuonitaudit satunnaistettujen tutkimuksien mukaan

Kaikkien aikojen suurimmassa ravinnon laatua koskevassa satunnaistetussa sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisytutkimuksessa Predimed’issä linolihapon saanti lisääntyi pähkinäryhmässä 13,6 grammasta 16 grammaan/pv (6,5 E%). Pähkinäryhmälle jaettiin saksanpähkinäpohjaista pähkinäsekoitusta ilmaiseksi tutkimuksen ajan, ja lisäksi he saivat ohjeistusta noudattaa Välimeren ruokavaliota.

Sydän- ja verisuonitautitapahtumat vähenivät 30 % reilun kolmen vuoden aikana tässä yli 7000 henkilöä kattaneessa tutkimuksessa (17). Predimed-tutkimus ei ole mukana Chowdhury’n meta-analyysissä.

1960-luvulla tehdyissä klassisissa rasvatutkimuksissa linolihapon määrä oli suuri, vaihdellen n. 10-16 E% välillä (n. 40 g/pv) (18). Tämä on siis 3-4-kertainen nykyiseen suomalaisten saantiin.

Yhdessä näistä tutkimuksista, Sydney Diet Heart’issa, linolihappo saantitasolla 15,4 E% lisäsi sydänkuoleman riskiä vs. 1960-luvun perusruokavalio, jossa oli runsaasti tyydyttynyttä rasvaa. Tämä on ainoa satunnaistettu tutkimus, jossa linolihapon runsas saanti lisäsi sydäntapahtumia. Linolihappo annosteltiin sekä transrasvapitoisena margariininä (ei Suomessa enää ongelma) että saffloriöljynä (ei juuri käytössä). Samassa yhteydessä tehdyn meta-analyysin mukaan linolihapon ja riittävä omega-3 rasvahappojen saanti yhtä aikaa vähensi sepelvaltimotautitapahtumia (19).

Kolikon kääntöpuolella vastakkaisen suuntaiset satunnaistetut tutkimukset. Oslo Diet Heart Study ja Los Angeles Veterans study -tutkimuksissa runsas linolihapon saanti toi vastaavasti hyötyä sydän- ja verisuonitautitpahtumahyötyä. (19)

Myös ei -satunnaistettussa suomalaisessa Mielisairaalatutkimuksessa linolihapolla (soijaöljyllä) rikastettu ruokavalio toi sydänhyötyä (18). Näiden kaikkien tutkimuksien tulkintaa vaikeuttaa moninaiset sekoittavat tekijät, joita olen aiemmin käsitellyt useaan otteesen blogissani.

Syöpä

Edellä mainituista 1960-luvun rasvanvaihtotutkimuksista on tehty myös syöpää koskeva meta-analyysi (kuva alla). Sen mukaan nykyistä yli kolme kertaa suuremmalla linolihapon saannilla ei ollut vaikutusta syövän ilmaantuvuuteen (20).

Maailman syöpätutkimussäätiön rasvoja koskivien systemoitujen kirjallisuuskatsauksien perusteella linolihapolla ei ole yhteyttä syöpään (21).

Tyypin 2 diabetes

Linolihappopitoisten PUFA-rasvojen runsas käyttö hiilihydraattien sijaan parantaa insuliiniherkkyyttä tyypin 2 diabeteksessa uuden satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysin mukaan, joka tosin on julkaistu vasta abstraktina eli vertaisarviointia ei vielä ole (22).

Matala-asteinen tulehdus

Suurin kritiikki ja spekulointi on keskittynyt siihen, että linolihappo olisi teorian mukaan elimistölle tulehdusta aiheuttavaa arakidonihapon muodostuksen kautta. Yksinkertaistettu biokemia on näin opettanut vuosikausia ja koe-eläinmallien ja in vitro (solututkimusten) kokeiden perusteella on näin esitetty. Jälleen kerran kuitenkin osoittautui, että ei ole luottaminen yksistään perustutkimukseen.

15 kliinisen satunnaistetun tutkimuksen systemoitu katsaus osoitti, että  linolihaponsaannilla on neutraali vaikutus elimistön tulehdustilaan. Vertailurasvoina oli sekalaisia rasvoja kuten tyydyttynyttä rasvaa, oliiviöljyä jne. Käytetyt linolihappoannokset olivat useimmiten 20-30 grammaa /pv linolihappojakson aikana ja kontrolliruokavalioissa tyypillisesti 0,1-5 g /pv.  (23)

Sitten se vielä se varsinainen ”lana”, eli systemoitu katsaus vuodelta 2011, joka kattoi 36 kliinistä tutkimusta. Se osoitti, että linolihapon vähentäminen 10 %:iin tavanomaisesta n. 5 E% tasolta tai lisääminen lähes kuusinkertaiseksi tavanomaiseen verrattuna ei vaikuta elimistön arakidonihappo pitoisuuksiin (24). Toisin sanoen, elimistössä ei voida mitata tulehdusta välittävän arakidonipitoisuuden muutosta vähennettiinpä linolihapon saanti sitten alle yhteen grammaan tai lisättiinpä se tasolle 70 grammaa päivässä. Arakidonihappopitoisuus näyttää siis olevan tarkoin säädelty elimistössä.

Nämä kaksi systemoitua katsausta ovat märkä rätti tulehdushehkutukselle. Linolihappo on neutraali.

Tulehdukselliset suolistosairaudet

Linolihapon runsas saanti on väestötutkimuksien systemoidun katsauksen mukaan haavaisen paksusuolen tulehduksen ja Crohnin taudin riskitekijä, samoin arakidonihapon lähde eli liha (25). Ihmisillä tehdyissä kahdessa satunnaistetuissa tutkimuksissa omega-6 rasvahappojen lisääminen elementaariseen ruokavalioon ei ole kuitenkaan vaikuttanut Crohnin taudista kärsivien oireisiin (26). Itse asiassa toisessa tutkimuksessa linolihappopitoisesta ravinnosta näytti jopa olevan hyöytyä (kuva).

Lopuksi

Linolihaposta kertynyt ihmisiä koskeva mittava tutkimusnäyttö ei tue väitteitä tulehduksen ja sitä kautta sairauksien sytytttäjästä. Olisi tapahduttava ihmeitä, että tämä tutkimusmassa kumoutuisi seuraavien vuosien aikana, sen verran laaja se on.

Linolihapon saanti nykyisellä tasolla näyttäisi olevan useiden sairauksien suhteen eduksi tai vähintäänkin neutraalia. En kyllä nostaisi linolihappoa kovin korkealla jalustallekaan, sen verran ristivetoa tutkimustuloksissa on ollut.

Linolihapon välttämättömyyttä voidaan pyöritellä koe-eläin mallien pohjalta, mutta pohdiskelu tuskin johtaa edistykseen ihmisen ruokavalion terveellisyyden suhteen. Siemenöljyjä, pähkinöitä ja siemeniä sisältävä ruokavalio on todennäköisesti myös monista muista syistä kuin linolihapon vuoksi terveellinen. Pähkinät ja siemenet ovat myös kuidun, E-vitamiinin, magnesiumin, foolihapon ja polyfenolien hyviä lähteitä. Osa  niistä sisältää myös omega-3 rasvahappoja.

Suuri väitetty ihmiskoe oli tietenkin klikkauskoukku. Se valitettavasti kylvi myös perusteetonta pelkoa. Tämäntyyppinen ruokavalion ”muka vaarallisuudella” leikittely pohjautuen huteraan selvittelyyn on kai ilmiö, jonka kanssa on vain elettävä.

Mistään muusta ruokavalion komponentista ei ole tehty yhtä monta useita vuosia kestäneitä sairastuvuustutkimuksia. Esimerkiksi punaisen lihan runsaan kulutuksen vaikutuksesta terveyteen ei ole yhtään mittavaa satunnaistettua tutkimusta olemassa. Ehkäpä se todellinen suuri ihmiskoe on menossa pekonilla ja makkaralla?

Joitakin aiheeseen liittyviä aiempia kirjoituksiani:

Ravinnon rasva ja matala-asteinen tulehdus (osa 2)

Omega-6 rasvahapot, ei niin pahoja sittenkään?

Hyödyttääkö tyydyttyneen rasvan vaihtokauppa?

Lähteet

1. Calder Philip. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: New twists in an old tale. Biochimie 2009;91:791–795

2. . Demmelmair H, Iser B, Rauh-Pfeiffer A, Koletzko B. Comparison of bolus versus fractionated oral applications of [13C]-linoleic acid in humans. Eur J Clin Invest. 1999;29:603-9

3. Hibbeln JR, Nieminen LR, Blasbalg TL, Riggs JA, Lands WE. Healthy intakes of n-3 and n-6 fatty acids: estimations considering worldwide diversity. Am J Clin Nutr 2006;83:1483S-1493S.

4. Calder P. The American Heart Association advisory on n-6 fatty acids: evidence based or biased evidence? Br J Nutr 2010;104:1575-6

5. Nordic Nutrition Recommendations 2012

6. THL. Finravinto 2012 tutkimus.

7.  Harika RK, Eilander A, Alssema M, Osendarp SJ, Zock PL. Intake of Fatty Acids in General Populations Worldwide Does Not Meet Dietary Recommendations to Prevent Coronary Heart Disease: A Systematic Review of Data from 40 Countries. Ann Nutr Metab. 2013 Oct 29;63(3):229-238

8.  Fats and Fatty Acids in Human Nutrition. Joint FAO/WHO Expert Consultation, Geneva, November 2008. Ann Nutr Metab 2009;55:No 1-3

9 Finley D, Lönnerdal B, Dewey KG, Grivetti. Breast milk composition: fat content and fatty acid composition in vegetarians and non-vegetarians. Am J Clin Nutr. 1985;41:787-800.

10. Hansen A, Wiese H, Boelsche , Haggard M, Adam D, Davis H. Role of linoleic acid in in infanft nutrition. Pediatrics 1963; 31:171-192

11. Giménez-Arnau A, Barranco C, Alberola M, Wale C, Serrano S, Buchanan MR, Camarasa JG. Effects of Linoleic Acid Supplements on Atopic Dermatitis. .Adv Exp Med Biol 1997;433:285-9.

12. Rassias G1, Kestin M, Nestel PJ. Linoleic acid lowers LDL cholesterol without a proportionate displacement of saturated fatty acid. Eur J Clin Nutr 1991;45:315-20.

13. Mensink RP, Zock PL, Kester AD, Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr. 2003;77(5):1146-55.

14. Kwon JS, Snook JT, Wardlaw GM, Hwang DH. Effects of diets high in saturated fatty acids, canola oil, or safflower oil on platelet function, thromboxane B2 formation, and fatty acid composition of platelet phospholipids. Am J Clin Nutr 1991 ;54:351-8

15. Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk. A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2014; 160;398-406

16. Farvid MS, Ding M, Pan A, Sun Q, Chiuve SE, Steffen LM, Willett WC, Hu FB.. Dietary Linoleic Acid and Risk of Coronary Heart Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Circulation. 2014;130(18):1568-1578

17. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90 (SUPPLEMENT MATERIAL)

18.  Ramsden CE, Hibbeln JR, Majchrzak SF, Davis JM. n-6 fatty acid-specific and mixed polyunsaturate dietary interventions have different effects on CHD risk: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2010 Dec;104(11):1586-600.

19. Ramsden CE, Zamora D, Leelarthaepin B, Majchrzak-Hong SF, Faurot KR, Suchindran CM, et al. Use of dietary linoleic acid for secondary prevention of coronary heart disease and death: evaluation of recovered data from the Sydney Diet Heart Study and updated meta-analysis. BMJ 2013;346:e8707.

20. Zock PL, Katan MB. Linoleic acid intake and cancer risk: a review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 1998 Jul;68(1):142-53

21. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007

22. Imamura A, Micha R,  Wu J, de Oliveira Otto M, Otite, Abioye A, Mozaffarian D. Effects of Saturated, Polyunsaturated, and Monounsaturated Fat on Blood Glucose, Insulin Sensitivity, and 2 Cell Function: A Systematic Review and Meta-analysis of 84 Randomized Controlled Feeding Trials. Circulation
2013; 127: A003

23.  Johnson GH, Fritsche K.Effect of dietary linoleic acid on markers of inflammation in healthy persons: a systematic review of randomized controlled trials. J Acad Nutr Diet. 2012 Jul;112:1029-41

24. Rett & Whelan. Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review. Nutr Metab (Lond). 201;8:36.

25.Hou JK, Abraham B, El-Serag H. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Gastroenterol. 2011;106:563-73.

26. Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD000542.