Huom! Tutkimustulokset sydän- ja aivoinfarktien osalta valmistuivat helmikuun lopussa 2013. Voit lukea ne tästä kirjoituksestani.

——————————————————————-

Tutkimuksia ja blogiani säännöllisesti seuraavat ovat jo kuulleetkin espanjalaisesta Predimed-tutkimuksesta. Tutkimus on suuri, ja sen päätuloksia odotetaan tämän vuoden aikana. Tutkimus on lopetettu vuoden 2011 lopussa ennalta määrätyntutkimusajan täyttyessä, ja tulokset lienevät jo tutkijoiden tiedossa.

Mikä on Predimed -tutkimus, ja miksi se on tärkeä?

Predimed-tutkimus

Tutkimuksen asetelma, metodit, mahdolliset vahvuudet ja heikkoudet on esitelty  vuonna 2010 julkaistussa kaikille avoimessa tieteellisessä artikkelissa (Marttinez-González et al. 2010). Tutkimuksen kestoksi on määritelty kuusi (6) vuotta. Koehenkilöiden rekrytointi aloitettiin 2003 ja tutkimus on päättynyt joulukuussa 2011. Tuloksia odotellaan lähikuukausina.

Asetelma

6-vuotisessa Predimed-tutkimuksessa verrataan kolmea erilaista ruokavaliota, joista yksi on USA:n sydänliiton ruokavaliosuositus (AHA guidelines), yksi Välimeren ruokavalio pähkinöiden ja yksi Välimeren ruokavalio neitsytoliiviöljyn ilmaisjakelulla ryyditettynä. 

Välimeren ruokavaliota vastassa on USA:n sydänliiton (American Heart Association eli AHA) suosittelema ruokavalio. AHA:n ruokavalio on mukaeltu pitkälti DASH-ruokavaliota imitoivaksi.

Kuten edellä olevasta kuvasta näkyy on tutkimukseen satunnaistettu 7447 potilasta.

Välimeren ruokavaliolle satunnaistettuja potilaita suosii jossain määrin se, että he saavat ilmaiseksi joko annoksen pähkinöitä tai neitsytoliiviöljyä. Tutkijat painottavat, että oliiviöljy on kylmäpuristettua neitsytoliiviöljyä, eikä teollisesti raffinoitua oliiviöljyä. Pähkinöiden osalta he totetavat, että pähkinöissä on runsaasti mm. monityydyttymättömiä rasvahappoja, erityisesti kasviperäistä alfa-linoleenihappoa, typpioksidin muodostumista edistävää arginiiniaminohappoa, kuitua, E-vitamiinia ja bioaktiivisia aineita. (Lue lisää eri pähkinöiden ravitsemuksellisestä sisällöstä tästä Juhana Harjun kirjoituksesta)

Yhdysvaltojen sydänliiton ravitsemussuositusten mukaista ruokavaliota noudattaville ei jaeta ilmaisia elintarvikkeita. Heidät opastetaan noudattamaan n. 30 E % rasvaa sisältää ”yleisterveellistä” AHA:n ruokavaliota. Perusperiaatteita ovat vähäsuolaisten, vähärasvaisten ja rasvattomien maitotaloustuotteiden suominen, margariinin käyttö, vähärasvaisten lihojen käyttö (kanannahkan poistaminen), sokeripitoisten juomien ja makeiden ruokien vähentäminen, kolesterolin saannin rajoittaminen (esim. kananmunien välttäminen) ja teollisen transrasvan välttäminen. Lisäksi suositellaan runsasta kasvisten ja hedelmien käyttöä sekä kalan syöntiä ainakin kahdesti viikossa että täysjyväviljan käytön lisäämistä. Tarkemmat tiedot AHA:n ruokavaliosta täältä.

Ruokavalioneuvonnan kaikissa kolmessa ryhmässä toteuttaa ravitsemusterapeutit. Kaikissa kolmessa ryhmässä ruokavalioneuvontaa annetaan 24 tuntia jokaisella osallistujalle ryhmässä ja puhelimitse ja tämän alkuvaiheen jälkeen ravitsemusterapeutit ovat koehenkilöihin yhteydessä puhelimitse joka toinen kuukausi tutkimuksen loppuun saakka.

Pähkinät

Tutkimuksen toisessa Välimeren ruokavalioryhmässä tutkimuspotilaat saaavat pähkinäsekoitteen, jonka sisältö päivää kohden on seuraava:

• 15 g saksanpähkinöitä
• 7,5 g manteleita
• 7,5 g hasselpähkinöitä

Voit lukea lisää tutkimuksessa käytettävistä pähkinöistä TtM ravitsemusterapeutti Jan Verhon kirjoituksesta. Pähkinöiden laajoista terveysvaikutuksista olen itse kirjoittanut täällä.

Oliiviöljy

Neitsytoliiviöljy sisältää  runsaasti polyfenolisia yhdisteitä, E-vitamiinia (kertatyydyttyneiden rasvahappojen lisäksi). Neitsytoliiviöljyä, joka saadaan ensimmäisestä oliivin puristuksesta, jaetaan osallistujille yksi litra per viikko. Neitsytoliiviöljyn tiedetään (kun vertailukohtana on raffinoitu oliiviöljy):

• estävän LDL-kolesterolin muuntumista katalaksi hapettuneeksi LDL-kolesteroliksi
• lisäävän elimistön kokonaisantioksidanttikapasiteettiä
• lisäävän HDL-kolesterolia

LDL-kolesterolin muuntuminen vaaralliseksi (oksidoituminen) vähenee oliiviöljyn poyfenolipitoisuuden lisääntyessä in vivo. Siksi ensimmäisestä puristuksesta saatava neitsytoliiviöljy on teoreettisesti terveydelle paras oliiviöljy.

Öljyä saa luonnollisesti käyttää saman perheen muutkin asukkaat. Tavoitteena on käyttää päivittäin ainakin neljä (4) teelusikkaa oliiviöljyä ruuanvalmistukseen, salaatinkastikkeisiin jne.

Välimeren ruokavalio

Koehenkilöille jaetaan viikottainen ehdotus ateriajärjestykseksi, ostoslistaehdotuksia, vuodenajan mukaisesti sopivia elintarvikevalintoja, reseptejä ja muuta kirjallista materiaalia. Materiaalia ja prosessia on tarkemmin kuvattu sivulla http://www.predimed.org. Tutkijat tapaavat koehenkilöitä joka kolmen kuukauden välein, jolloin myös otetaan veri- ja virtsakokeita.

Välimeren ruokavalion tavoitteet ovat neitsytoliiviöljyn ja pähkinöiden käytön lisäksi seuraavat (ja toteutumista seurataan tällaisella kyselyllä):

1. Runsaasti kasviksia ja hedelmiä (vähintään 400 g kasviksia + 3 hedelmää per päivä).
2. Vain vähän kermaa, voita ja margariinia (!), raja 12 g/pv
3. Lihajalosteita ja punaista lihaa vähän (ei joka päivä), ja sijaan kanaa, kalkkunaa ja riistaa kuten jänistä
4. Kalaa ja äyriäisiä vähintään kolme kertaa viikossa
5. Jonkin verran viiniä
6. Makeat juomat, keksit ja pulla minimissä (höttöhiilarit vähissä)
7. Runsaasti palkokasveja
8. Runsas tomaatin ja sipulin käyttö kastikkeena ”sofrito”

Edellä olevasta listasta voidaankin päätellä, että siitä puuttuu usein aiemmin Välimeren ruokavaliokriiteereihin kuuluneet vähäinen maitotaloustuotteiden käyttö ja täysviljan suosiminen. Maitotaloustuotteiden valintoihin ja täysviljan suosimiseen ei siis panosteta tässä tutkimuksessa.

Suositusten mukaisen AHA-ruokavalion toteutumista mitataan 9-portaisella kyselyllä.

Koehenkilöt

Tämä tutkimus on primaaripreventiotutkimus. Aiemmin hyvät tulokset saavuttaneessa Lyon Diet Heart -tutkimuksessa potilaat olivat jo sydäninfarktin sairastaneita. Toisessa todellisuudessa Välimeren ruokavaliomallin tehoa selvittäneessä Oslo Diet Heart -tutkimuksessa potilaat olivat myös jo sydäninfarktin sairastaneita.

Valittavilla koehenkilöillä pitää olla:

a) tyypin 2 diabetes (aikuistyypin diabetes)

b) useiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden kertymä (korkean riskin potilaat) eli vähintään kolme (3) seuraavista:

• tupakoi
• LDL-kolesteroli yli 4,1 mmol/l tai statiini tai muu lipidilääke käytössä
• HLD -kolesteroli alle 1,0 mmol/l miehillä tai alle 1,3 mmol/l  naisilla
• Systolinen verenpaine yli 140 mmHg tai diastolinen verenpaine 90 mmHg tai verenpainelääke käytössä
• Painoindeksi yli 25
• Sepelvaltimotaudin sukurasite

Tutkimuksen poissulkukriteereinä on mm. sairastettu sydäninfarkti, ASO-tauti, muut vakavat sairaudet, allergiat pähkinöille.

Mielenkiintoisimpana ja erittäin huomion arvioisena pidän sitä, että tutkimukseen ei otettu muukaan henkilöitä joiden muutosvalmius (halukkuus) oli alhainen. Muutosvalmiuden arviointiin käytetään Prochaskan ja DiClementen muutosvalmiuden mallia. Mallia käytetään Suomessa esim. tupakoinnin lopettamisen valmiutta arvioitaessa (Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus Käypä Hoito -suositus).

Koehenkilöt rekrytoidaan paikallisten terveyskeskuksien kautta. Koehenkilöitä ei siirretä erikoissairaanhoitoon tutkimuksen aikana ilman erityissyitä. Potilasmääräksi on voimalaskemissa määritelty vähintään 5631 potilasta, jotta hypoteesin mukainen 25 % ero voitaisiin saavuttaa ensisijaisissa päätetapahtumissa (Välimeren kumpi tahansa malli vs AHA:n yleisterveellinen ruokavalio). Ottaen huomioon väistämättömän keskeyttäneiden määrän (drop out) kuuden vuoden seurannassa, tutkimukseen rekrytoitiin lopulta 7447 koehenkilöä.

Huomion arvoista, että tutkimuksen loppupuolella mukaan otetuista kaikista koehenkilöistä n. puolella oli aikuistyypin diabetes, reilulla 70 %:lla oli kohonnut verenpaine tai kohonneet veren kolesteroliarvot. Suurella osalla koehenkilöistä tulee olemaan käytössä statiini ja/tai verenpainelääke. Tutkimus vastaa käytännönläheisesti kysymykseen saadaanko riskipotilaiden statiini ja verenpainelääkityksen päälle lisätehoa joko AHA:n tai Välimeren ruokavaliosta.

Ensijaiset päätetapahtumat

• Yhteenlaskettu sydän- ja aivoinfarktien sekä sydän- ja verisuonitautiperäistenkuolemien määrä (composite end point)

• Kuolema mistä tahansa syystä
• Sydäninfarktit
• Aivoinfarkit
• Sydämen vajaatoiminta
• Dementia
• Muut neurodegeneratiiviset sairaudet
• Paksusuolen-, rinta-, eturauhas-, mahalaukun ja keuhkosyövät
• Useat erilaiset surrogaattimarkerit (mm. inflammaatio, verensokeri, verenpaine, kolesteroli, paino)

Miten ruokavaliot saattavat erota ravintoainesisällöltään?

Tutkijat painottavat, että ravintoaineiden saantiin keskittyminen ei ole osoittaunut tehokkaaksi keinoksi. On kuitenkin luultavaa, että seuraavantyyppisiä eroja tullaan ryhmien väleiltä löytämään (joskaan niitä ei tarkkaan selvitetä).

• Rasvan määrässä on melko iso ero (Välimeren ruokavaliossa suhteellisesti ottaen enemmän rasvaa 40 E %  vs 30  E % AHA:n suositusen mukainen ruokavalio )
• Hiilihydraattien määrässä (AHA:n suosituksen mukaisessa ruokavaliossa suhteellisesti enemmän hiilihydraatteja)
• Suolan saannissa (AHA:n ruokavalio panostaa enemmän suolan vähentämiseen, kun taas Välimeren ruokavaliomallissa siihen ei kiinnitä huomiota)

Nähtäväksi jää muuttuuko kuidun, alkoholin, polyfenolien, vitamiinien ja hivenaineiden, kuten kalsiumin saanti ryhmien välillä.

Miksi tämä tutkimus on tärkeä? 

Tutkimus on toistaiseksi suurin sydän- ja verisuonisairauksien primaaripreventio ruokavaliointerventio korkean riskin valtimotautipotilailla. Predimed-tutkimuksessa on potilaita n. 10 kertaa enemmän kuin satunnaistetuissa Lyon Heart- tai Oslo Diet Heart-tutkimuksissa.

Predimed-tutkimuksessa miehet ja naiset ovat lähes yhtä hyvin edustettuina.

Terveyttä mitataan todellisilla sairastumisilla ja kuolemilla satunnaistetussa interventiotilanteessa. Tällaisia tutkimuksia pidetään lääke- ja ravitsemustieteen paradigmassa kaikkein vahvimpina syy-yhteyssuhteiden selittäjinä. Aiemmin Välimeren ruokavaliomalli on osoitettu toiseksi vahvimmissa asetelmissa (prospektiiviset väestötutkimukset) kaikkein parhaiten dokumentoiduksi ruokavalioksi sydänterveyden edistäjänä (Mente et al. 2009).

Aiemmat muut (pl. Oslo ja Lyon) satunnaistetut sairastumista ja kuolleisuutta hakeneet puhtaat ruokavaliotutkimukset ovat olleet lähes kaikki joko rasvan vaihtokauppatutkimuksia tai vähärasvaista ruokavaliomallia koskevia (WHI-tutkimus).

Tässä tutkimuksessa saadaan tietoa myös tieto dementian ja aivoinfarktien ilmaantumisesta. Koehenkilöt ovat iältään vähintään 55-vuotiaita, joten aivosairauksien ilmaantuminen alkaa lisääntyä, mutta nähtäväksi jää onko koehenkilöt liian terveitä eli ilmaantuuko heille ylipäätään riittävästi aivosairauksia.Epäilen, että syöpiä ei ilmaannu riittävästi kuudessa vuodessa, jotta eroa niissä voitaisiin havaita.

Tutkimus tulee myös antamaan vastauksia mm. seuraaviin kysymyksiin:

• onko LDL-kolesterolin välttämätöntä vähentyä, jotta hyvä sydän- ja verisuonisairauksissa havaitaan ero ryhmien välillä?
• syntyykö ryhmien välille ero HDL-kolesterolissa, ja onko sillä vaikutus sydän- ja verisuonisairauksiin?
• vaikuttaako rasvan osuuden muutos ruokavaliossa koehenkilöiden painon kehitykseen (AHA-ruokavaliota noudattavien on määrä vähentää rasvan osuutta)?
• Onko vähärasvaisten punaisen lihan ja lihavalmisteiden korvaamisella vaalealla lihalla ja riistalla vaikutusta?
• Onko pähkinät ja neitsytoliiviöljy yhtä tehokkaita Välimeren ruokavalion ryydittäjiä?

Aiemmin tästä tutkimuksesta on julkaistu aikuistyypin diabeteksen ehkäisytulokset. Niiden mukaan sekä neitsytoliviöljyllä että pähkinöillä ryyditetty Välimeren ruokavalio vähentää aikuistyypin diabetesta Predimed-tutkimuksen yhtä tutkimuskeskusta koskevassa aineistossa n. 50 % vs USA:n sydänliiton ruokavalio ilman laihtumista tai liikunnan lisäämistä. Lue lisää tutkimuksesta täältä.

Tutkimus lienee lajissaan lähes ainutlatuinen kokonsa ja kuolleisuutta ja sairastuvuutta hakevan luonteensa vuoksi. En ole tietoinen muista vastaavantyyppisistä ruokavaliointerventioista, ja siten tämän tutkimuksen vaikutukset tulevat olemaan suuret.

Tutkimuksen heikkoudet ja vahvuudet

Tutkimuksen ehdoton vahvuus on sen koko ja pyrkimys hakea kaikkein kovimman tason tieteellistä syy-yhteysnäyttöä. Heikkouksena voidaan pitää sitä, että AHA:n ruokavaliomallia noudattavia ei tueta esimerkiksi ilmaisten rasvattomien ja vähärasvaisten maitotaloustuotteiden jakelulla. Epäsuhta ilmaisjakelussa voi johtaa huonompaan hoidon toteutumiseen vähärasvaisessa ruokavaliossa. Epäsuhta ei ole kuitenkaan mitenkään poikkeuksellista.

Esimerkiksi Oslo Diet Heart -tutkimuksessa, joka on yksi keskeisiä rasvahypoteesitutkimuksia runsaasti tyydyttynyttä rasvaa saaneita ei tuettu ilmaisjakelulla, kun taas kasviöljyryhmää tuettiin ilmaisen soijaöljyn ja makrillin jakelulla. WHI-tutkimuksessa puolestaan vähärasvaista ruokavaliota noudattavia tuettiin mittavalla ja pitkään jatkuvalla koulutuksellisella ja lääketieteellisellä seurannalla ja tuella, kun taas kontrolliryhmä jäi tätä ilman.

Predimed-tutkimukseneräs haaste on luonnollisesti ja ehkä heikkous on se, että osa koehenkilöistä jättää tutkimuksen kesken ennen aikojaan. Toivottavasti keskeyttäneiden määrä olisi alle 30 % ja mielummin alle 20 %. Esim. Mielisairaalatutkimuksessa analyysiin otettiin vain reilu 50 % potilaista.

Yksi tutkimuksen puutteista saattaa olla ruokavalion toteutumisen seuranta (joka on usein puute).

On myös selvää, että tutkimuksen tuloksen tullaan kyseenalaistamaan myös sen vuoksi, että tutkimus on toteutettu Espanjassa. Miten espanjanlaiset kykenevät noudattamaan vähärasvaista ruokavaliota, millainen on espanjalainen taustaruokavalio ja lääkehoito tällaisten potilaiden kohdalla? Tämä luonnollisesti jossain määrin tärkeä kysymys. Toisaalta Suomessa on täysin mahdotonta nojata vain suomalaisiin sydänsairauksia koskeviin satunnaistettuihin päätetapahtumatutkimuksiin, koska niitä on tehty täällä vain yksi (Mielisairaalatutkimus). Sama koskee useimpia Euroopan maita.

Odotettavissa olevat tulokset

Tutkimuksen tulosvaihtoehtoja ovat ainakin seuraavat:

1. Tasapeli (ei tilastollisesti merkitsevää eroa missään ensi- eikä toissijaisessa päätetapahtumassa)
2. Vähemmän rasvainen  AHA:n ruokavalio on parempi (yhdessä tai useammassa päätetapahtumassa)
3. Välimeren ruokavalio (yhdistetty) on parempi   ”
4. Välimeren ruokavalio (yhdistetty) yhden tai useamman päätetapahtuman suhteen parempi ja AHA:n ruokavavalio puolestaan parempi jonkin toisen päätetapahtuman suhteen
5. Pähkinöillä tai oliiviöljyllä rikastettu Välimeren ruokavalio on toistaan parempi
6. Vain toinen Välimeren ruokavalio (pähkinöillä tai neitsytoliiviöljyllä rikastettu) eroaa haitakseen tai edukseen suhteessa AHA:n ruokavalioon

Olipa tulosten kirjo sitten mikä tahansa, tilanne on kutkuttava. Väliaikaistuloksia (surrogaattimarkkerituloksia) on saatu ja useamman vuoden ajan. Niiden tuloksia voi tarkastella esimerkiksi tällaisella PubMed-haulla.

Tutkimuksen päätulosten lisäksi odotettavissa on useiden vuosien ajan erilaisia analyysejä, joissa tieto vielä tarkentuu moneen kertaan. Tutkimusta jatketaan lisäksi avoimena seurantana, jolloin saadaan lisätietoa säilyvätkö tulokset vielä useita vuosia varsinaisen tutkimuksen jälkeen.

Lähteet

Marttinez-González et al. Cohort Profile: design and methods of the PREDIMED study. International Journal of Epidemiology 2010;1–9

www.predimed.org